无瘢痕愈合近十年原创研究的描述性综述（PubMed，2016–2026）

作者：吕开阳 & 本地AI

叙述性综述｜文献来源：PubMed（NCBI E-utilities）｜检索窗口 2016年1月1日–2026年11月8日｜纳入原创研究 82 篇

关键词：无瘢痕愈合；瘢痕增生；肌成纤维细胞；成纤维细胞异质性；机械转导；YAP；Piezo1；棘鼠；美西螈；斑马鱼；空间组学；毛囊新生；纤维化

摘要

  目的：瘢痕的本质是修复过程以纤维化（瘢痕）而非再生方式结束的结局。胎儿皮肤、口腔黏膜、鼓膜、鹿角、棘鼠、美西螈与斑马鱼等体系天然以无瘢痕方式愈合，这些体系是过去十年无瘢痕愈合研究的主要模型来源。本文以近十年 PubMed 收录的原创研究为对象，对无瘢痕愈合的基础研究与临床/转化研究作描述性综述，梳理主要模型、机制主线与转化进展。

  方法：通过 NCBI E-utilities 进行三轮检索，共 12 组检索式（宽泛主题 6 组、临床与转化 5 组、原创限定 9 组），时间窗口为 2016/01/01–2026/11/08。检索式中显式排除综述、系统综述、Meta 分析、述评、社论、书信与病例报告等出版物类型（review[pt]、”systematic review”[pt]、meta-analysis[pt]、editorial[pt]、letter[pt]、”case reports”[pt]）。宽检索命中 13,000 余条，去重并剔除同名噪声（无痕手术入路、无痕基因编辑与克隆、眼科光敏治疗、医美操作、牙科涂层与材料、纯纳米材料表征、肿瘤与纳米颗粒、纯方法学工具论文等）后得到 403 条候选；逐条阅读摘要与研究类型，最终纳入 82 篇原创研究，按 11 个主题归类。

  结果：纳入文献中基础研究 67 篇、临床前研究 10 篇、转化研究 2 篇、临床研究 2 篇、临床＋基础 1 篇；发表年份分布为 2016 年 3 篇、2017 年 1 篇、2018 年 3 篇、2019 年 8 篇、2020 年 4 篇、2021 年 14 篇、2022 年 10 篇、2023 年 14 篇、2024 年 6 篇、2025 年 10 篇、2026 年 9 篇，2021 年以后明显加速。主题分布为胎儿与产前皮肤 7 篇、天然无瘢痕组织 9 篇、棘鼠与再生能力边界 10 篇、美西螈与斑马鱼 9 篇、中枢神经系统无瘢痕修复 5 篇、机械力与机械转导 7 篇、成纤维细胞异质性与空间组学 9 篇、瘢痕增生的分子通路 11 篇、微生物组与免疫调控 4 篇、临床与转化 6 篇、生物材料与技术 5 篇。十年研究形成三条相互印证的主线：其一，成纤维细胞的发育来源与解剖位置身份决定其瘢痕倾向；其二，伤口力学张力经 YAP/Piezo1 机械转导把修复推向纤维化，阻断机械转导可让大型动物接近无瘢痕再生；其三，免疫与微生物环境对成纤维细胞的”炎症预置”决定再生与纤维化的分叉，人胎儿皮肤、口腔黏膜与驯鹿鹿角皮肤是这一机制的天然证据。

  结论：无瘢痕愈合并非单一分子开关，而是”发育来源＋位置身份＋力学张力＋免疫预置”共同决定的细胞命运分叉；最接近临床的干预是机械转导抑制（大动物皮片移植与全层伤口）与促消退介质在唇裂修复中的应用。本领域临床证据仍稀少，未来需要在人源空间组学标准化、大动物验证与临床终点（挛缩、色素改变、附属器再生）之间建立直接桥梁。

1 引言

  哺乳动物皮肤在受到深达真皮全层的损伤时，以纤维化方式修复：伤口被肌成纤维细胞产生的大量胶原填平，形成瘢痕，并伴随挛缩、色素改变与附属器（毛囊、汗腺）永久丧失。在演化与发育的多个分支上，无瘢痕愈合是常规而非例外：早孕期胎儿皮肤伤口完全再生，哺乳动物的口腔黏膜与鼓膜、周期性完全再生的子宫内膜、鹿角这一哺乳动物唯一可完全再生的复杂器官，以及棘鼠、驯鹿、美西螈、斑马鱼、爪蟾等体系，均以无瘢痕方式完成修复。这种”再生—纤维化”二相结局在同一个伤口尺度上并存，构成发育生物学与转化医学的交汇问题。

  过去十年（2016–2026），无瘢痕愈合研究从描述性比较生物学走向机制与干预：单细胞与空间多组学使”再生”与”瘢痕”在同一个伤口内被逐细胞、逐位置地解析；机械生物学把瘢痕定义为力学的产物；免疫学与微生物组学把”炎症预置”确立为结局的早期决定因素；生物材料与递送技术则把上述机制转化为可操作的创面管理。本文按模型、机制与转化三条线，对近十年 PubMed 原创研究作系统描述，并在讨论中提炼跨模型的共性规律。本文只收录原始研究，不引用综述、系统综述、Meta 分析、述评、书信与病例报告。

2 资料与方法

2.1 检索策略

  检索基于 PubMed 的 NCBI E-utilities 接口（esearch、esummary、efetch），分三轮执行，共 12 组检索式。第一轮为宽泛主题词：scarless、scar-free、regenerative wound healing、fetal wound healing、cicatrix、scar formation 等。第二轮聚焦模型与机制词：Acomys、axolotl、zebrafish、Xenopus、antler、reindeer、neonatal mouse、fetal fibroblast、TGF-β、fibromodulin、G-CSF、hydrogel、microneedle、exosome、hair follicle neogenesis、myofibroblast、fascia 等。第三轮在检索式中显式限定”仅原创研究”，排除 review[pt]、”systematic review”[pt]、meta-analysis[pt]、editorial[pt]、letter[pt]、”case reports”[pt] 等出版物类型。时间窗口固定为 2016/01/01–2026/11/08。PMID、出版类型、DOI、期刊、第一作者与卷期页码均取自 NCBI 官方元数据。

2.2 纳入与排除

  纳入标准为：原创研究（基础研究、临床前研究、临床研究、转化研究），主题核心为无瘢痕愈合、再生性伤口愈合、瘢痕增生的机制，或以无瘢痕愈合为明确结局的技术与干预。排除综述、系统综述、Meta 分析、述评、社论、书信、病例报告，以及”无痕”同名噪声：无痕手术入路（TOETVA、vNOTES、内镜甲状腺手术）、无痕基因编辑与克隆技术、眼科光敏治疗（维替泊芬）、美容操作、牙科涂层与牙科材料、纯纳米材料表征、肿瘤与纳米颗粒、发酵食品、CRISPR 工具开发、纯方法学工具论文。核查中 PMID 36745188 被识别为 Journal of Experimental Medicine 的述评，已替换为其所评的原始论文（PMID 36584405，第一作者 Ko KI）；另剔除牙科涂层噪声、谱系示踪方法学工具论文各 1 条。

  文献编码沿用已交付清单的连续编号 1–82，本文正文中的方括号数字（如 [24]）与文末参考文献列表及清单文件（markdown、CSV）中的编号一一对应，便于核对。

2.3 纳入文献概况

  三轮检索命中 13,000 余条，去重与噪声过滤后得到 403 条候选，逐条阅读 84 篇摘要后保留 82 篇。研究类型构成：基础 67 篇（动物、细胞与组学机制），临床前 10 篇（面向治疗的动物模型），转化 2 篇（大动物模型、接近临床的技术），临床 2 篇（人源组织与患者队列），临床＋基础 1 篇。年份分布：2016 年 3 篇、2017 年 1 篇、2018 年 3 篇、2019 年 8 篇、2020 年 4 篇、2021 年 14 篇、2022 年 10 篇、2023 年 14 篇、2024 年 6 篇、2025 年 10 篇、2026 年 9 篇；2021 年起年度产出持续在 9–14 篇，标志该领域由比较描述转入机制与干预阶段。主题分组为十一类，篇数依次为 7、9、10、9、5、7、9、11、4、6、5。

3 发育与比较生物学证据：无瘢痕能力从哪里来

3.1 胎儿与产前皮肤

  胎儿皮肤是无瘢痕愈合的原型。2024 年发表的产前皮肤图谱（7–17 周人类胎儿）以单细胞与空间多组学刻画人类皮肤在完全无瘢痕状态下构建的细胞与免疫蓝图，并指出先天免疫细胞主动参与皮肤形态发生 [1]。这为”无瘢痕”提供了发育基线：胎儿皮肤的细胞组成与免疫状态本身即为抗纤维化环境。发育窗口内的梯度同样重要：比较早孕（E14）与晚孕（E18）胎儿成纤维细胞的基因表达通路分析，量化了”完全再生→瘢痕修复”这一发育转变的通路差异 [4]；在小鼠胎儿皮肤伤口中，Wnt 通路活性决定伤口内毛囊新生的能力，而早孕期伤口是完全无瘢痕再生 [5]。人胎儿真皮成纤维细胞与髓系细胞之间的相互作用以促愈合的 Annexin1–FPR1 信号占主导，为胎儿皮肤”默认无瘢痕”提供了细胞互作层面的解释 [6]。

  两个 2026 年的研究把”位置”与”来源”提升为瘢痕倾向的决定因素。对人与小鼠的研究显示，面部伤口比头皮与躯干伤口瘢痕更轻：发育来源不同的成纤维细胞自带解剖位置特异的瘢痕倾向，这一发现为”分区治疗”提供依据 [2]。在人与小鼠深层伤口中，深筋膜成纤维细胞在 5 天内构建出芽状、网状、致密三层结构，构成天然无瘢痕修复的细胞基础，并给出可药理干预的靶点 [3]。子宫内膜是成体唯一周期性完全无瘢痕再生的组织，类器官体系复现了月经周期中上皮脱落与再生的转变过程，为无瘢痕再生提供了人类成体组织模型 [7]。这一节的整体含义是：无瘢痕能力是发育来源与位置身份的函数，而不仅是伤口大小的函数。

3.2 天然无瘢痕组织：口腔黏膜、鼓膜与鹿角、爪蟾

  口腔黏膜是哺乳动物体内天然无瘢痕愈合的组织。2023 年发表的小鼠与人口腔黏膜研究发现，一类成纤维前体亚群通过招募 TGFβ1 阳性巨噬细胞实现快速无瘢痕修复，把免疫调节与黏膜再生直接连接 [8]；人口腔软组织炎症反应中的间质与上皮异质性与皮肤瘢痕性疾病显著不同，提示黏膜环境本身就是抗纤维化的 [9]。口腔上皮基底干细胞的 Irx1 决定其去分化可塑性，敲低后伤口再上皮化受损，是黏膜无瘢痕愈合的分子基础 [10]。哺乳动物鼓膜穿孔通过表型再生（epimorphic regeneration）方式愈合，具有清晰的再生/瘢痕开关 [11]。

  鹿角是哺乳动物唯一可完全再生的复杂器官，其干细胞资源被系统转化到创面治疗：鹿角干细胞条件培养基使成年大鼠创面实现无瘢痕愈合 [12]，定量蛋白质组刻画了鹿角干细胞”器官级再生”的分子资源 [13]，而鹿角干细胞来源的外泌体通过阻断成纤维—肌成纤维转化实现无瘢痕创面闭合 [14]。两栖类则把环境因素引入结局：爪蟾蝌蚪的微生物组经脂多糖（LPS）信号改变”完全再生—无瘢痕愈合—瘢痕”的结局窗口 [15]；爪蟾伤口中表达的成孔毒素样蛋白复合物加速组织修复，是无瘢痕愈合的新型分泌因子 [16]。这组研究共同指出：无瘢痕能力既来自组织的内在属性，也来自微生物与免疫环境的许可。

3.3 棘鼠与驯鹿：哺乳动物再生能力的边界

  非洲棘鼠（Acomys）是哺乳动物无瘢痕研究的核心模型。2016 年两项工作确立了这一模型：跨物种耳孔闭合比较分析证明”表型再生”是哺乳动物中可测量的离散性状 [17]；棘鼠皮肤脱落与耳部伤口的完全再生（皮肤、软骨、毛囊、汗腺）被首次系统描述 [18]。为棘鼠建立的首个 de novo 转录组成为该领域全部组学研究的基座资源 [19]；棘鼠与实验小鼠皮肤在结构、免疫与再生能力上的系统对比界定了无瘢痕能力的组织学基础 [20]。

  机制上，棘鼠的关键发现是肌成纤维细胞并非不出现，而是被及时”解除”：棘鼠的 Hippo-Yap 信号适应使肌成纤维细胞命运在再生伤口中被调控性清除，实现无瘢痕的耳部附属物愈合 [21]。ERK 活性强度构成纤维化与再生之间的分子开关，人工调控 ERK 可以把小鼠伤口推向再生表型 [22]。空间转录组显示棘鼠耳部伤口的再生反应呈明显的空间不对称性，为再生信号源的定位提供图谱 [23]。驯鹿研究把”细胞记忆”确立为结局决定因素：鹿角皮肤成纤维细胞的炎症预置（inflammatory priming）水平低，是”再生 vs 纤维化”的细胞状态基础 [24]。棘鼠独特的止血与血液组成（血小板与凝血因子）构成无瘢痕再生的早期微环境基础 [25]；棘鼠脑中风后不再生组织却表现出增强的神经可塑性，界定了无瘢痕再生能力的组织边界 [26]。这一节的结论是：无瘢痕在哺乳动物中是可实现的性状，其核心事件是肌成纤维细胞的可逆性与空间信号源的不对称性。

3.4 美西螈与斑马鱼：经典无瘢痕模型

  美西螈（axolotl）提供了无瘢痕愈合的转录抑制机制：SALL4 抑制胶原蛋白转录，是其皮肤无瘢痕愈合的核心 [27]；阻断成纤维细胞聚集即可把伤口”解锁”到发育性再生通路，确立了瘢痕起始的细胞学定义 [28]；基质金属蛋白酶家族在趾再生中是必需的，把基质重塑与再生启动直接关联 [29]。斑马鱼研究则把力学与内分泌引入无瘢痕框架：斑马鱼脊髓修复伴随瞬时组织硬化，与哺乳动物持续性的瘢痕硬化形成关键对比 [30]；应激激素糖皮质激素靶向室管膜胶质细胞并抑制无瘢痕脊髓修复，把内分泌应激与再生能力连接 [31]；局部上皮—间质转化（EMT）把胶质前体改造为支持再生的细胞，避免形成瘢痕性胶质屏障 [32]。

  成体斑马鱼的细胞来源与跨物种对照在近两年得到强化：鳍与附属物中的常驻上皮细胞主导成年斑马鱼快速、无瘢痕的伤口闭合 [33]；颞颌关节韧带损伤经细胞外基质重塑与细胞去分化实现完全无瘢痕再生（该文为 2023 年预印本的正式发表版本）[34]；同一全层伤口在斑马鱼中无瘢痕、在小鼠中瘢痕化的单细胞与空间组学对照，给出了”再生 vs 纤维化”的通路图谱 [35]。低等脊椎动物的共同启示是：瘢痕的细胞学起点是成纤维细胞聚集与基质持续硬化，而可逆的基质重塑与瞬时硬化是再生的前提。

4 细胞与分子机制

4.1 成纤维细胞异质性与空间组学：瘢痕的细胞来源

  成纤维细胞不是均一的瘢痕执行者。深筋膜中存在 CD201 阳性成纤维前体，是深层伤口修复的编排者，其耗竭可减少瘢痕性修复 [48]；治疗性沉默筋膜成纤维细胞中的 p120 可减轻深层伤口瘢痕，是深部瘢痕的精准干预方向 [49]。多组学比较系统解析了瘢痕愈合与再生愈合的分叉点分子事件，给出可干预的”分叉窗口” [50]；真皮成纤维细胞存在谱系来源特异的调控程序，决定其潜在再生能力能否被激活 [51]。伤口尺度被确立为决定因素：小伤口（可再生）与大伤口（瘢痕化）的成纤维细胞空间组织截然不同 [52]；时空分辨多组学平台追踪修复过程中成纤维细胞的命运轨迹，为瘢痕细胞谱系提供方法学证据 [53]。

  再生潜质的安全性与附属器再生路径也已刻画：蛋白诱导的多能成纤维细胞（fibromodulin 重编程）具再生潜力，CDKN2B 上调使其避免致瘤风险 [54]；乳头层成纤维细胞中的 Hedgehog 信号是伤口内毛囊再生的必要条件 [55]，真皮 β-catenin 是 Hedgehog 驱动毛囊新生的必需环节，构成无瘢痕愈合的结构标志 [56]。这一线索把”谁在造瘢痕”与”谁在造皮肤附属器”分开回答：瘢痕来自特定谱系与特定位置的成纤维细胞，而附属器再生来自乳头层与 Hedgehog/β-catenin 轴。

4.2 机械力与机械转导：把瘢痕的”力”变成治疗靶点

  力学是十年内最具转化价值的机制主线。体型越大、伤口力学张力越高，大型动物必然瘢痕化；阻断生物力传感（YAP 通路）可让大型动物走向再生表型 [41]。在断层皮片移植这一临床相关术式中阻断机械转导，显著减少移植区瘢痕、挛缩与色素改变 [42]；在最具临床代表性的大动物（red Duroc 猪）全层伤口中抑制 YAP 机械转导，实现接近无瘢痕的再生愈合，是目前最接近临床的转化研究 [43]。离子通道层面：机械张力经 Piezo1 通道驱动瘢痕成纤维细胞活化，构成增生性瘢痕的力学—离子通道机制 [44]；Piezo1 介导 periostin 阳性肌成纤维细胞活化与肺纤维化，把机械转导从皮肤瘢痕扩展到”内部瘢痕”，说明机械转导是纤维化的通用机制 [45]。

  胎儿与力学模式的联系也得到解释：胎儿成纤维细胞所处力学微环境不同，无法分化为肌成纤维细胞，这是胎儿无瘢痕的力学解释 [46]；伤口内组织力学的对称性破缺决定毛囊新生区域，把力学模式确立为再生形态发生的决定因素 [47]。这条线的意义在于：瘢痕不是必须被”治愈”的疾病，而是可以被物理参数与通路阻断绕开的结局。

4.3 瘢痕增生的分子通路：TGF-β、表观遗传、非编码 RNA 与位置身份

  肌成纤维细胞的清除是无瘢痕的直接执行事件。胎儿型 fibromodulin 经增强 IL-1β 信号选择性加速肌成纤维细胞凋亡，把分子、细胞清除与无瘢痕直接连接 [57]；整合素 β 样 1（ITBL1）在人瘢痕多组学中被确立为瘢痕成纤维细胞的关键分子 [58]；丝氨酸蛋白酶 DPP4 与 urokinase 是人和小鼠瘢痕形成的关键分子，已有临床药物（DPP4 抑制剂）可被再利用 [59]；FOSL1 介导的超级增强子驱动病理性瘢痕的转录程序，是表观遗传靶向的切入点 [60]；环状 RNA CircGLIS3(2) 及其编码蛋白在伤口修复中发挥双重作用 [61]；Slit1 经 TGF-β 通路促进增生性瘢痕形成 [62]；miR-205 靶向 THBS1 抑制瘢痕成纤维细胞活化 [63]；HDAC5 经 MEF2A 沉默 Smad7，解除 TGF-β 抑制，是表观遗传学抗瘢痕的具体靶点 [64]；对增生性瘢痕成纤维细胞亚群机制的实验刻画补充了细胞层面的分辨率 [65]。

  位置身份与衰老作为调控层也进入视野：衰老降低皮肤来源的循环 SDF1，解除其对全层再生的抑制，实现无瘢痕型再生 [66]；沉默位置身份基因 Engrailed-1 通过细胞外基质重塑使小鼠皮肤伤口转向无瘢痕愈合 [67]。这组研究的共同结构是：瘢痕增生是”活化—持续—不被清除”的结果，而干预点包括配体—受体层（TGF-β、Slit1）、酶层（DPP4、urokinase）、表观遗传层（FOSL1、HDAC5）、RNA 层（CircGLIS3、miR-205）、细胞因子清除层（IL-1β/fibromodulin）与位置身份层（Engrailed-1、SDF1）。

4.4 微生物组、免疫与神经调控

  微生物与免疫环境被确立为无瘢痕能力的许可条件。皮肤常驻细菌经 IL-1β 信号触发皮肤再生能力（伤口诱导毛囊新生）[68]；共生微生物组通过角化细胞 HIF-1α 与谷氨酰胺代谢促进无瘢痕型毛囊再生，给出代谢—微生物轴 [69]。促消退介质是直接的抗瘢痕干预：脂氧素 A4 甲酯在唇裂修复后减少瘢痕，是免疫消退药物用于抗瘢痕的临床前证据，与儿科唇裂手术直接相关 [70]。神经—免疫轴也被纳入：伤害感知神经元促进成年小鼠组织再生 [71]。这一节与 3.2、3.3 的免疫发现构成一致图景：无瘢痕需要”被许可的炎症”，IL-1β 与促消退通路是许可信号的两端。

4.5 中枢神经系统的无瘢痕修复

  中枢神经系统是瘢痕化最彻底的器官，其无瘢痕修复研究在近十年取得结构性进展。新生小鼠脊髓损伤后，小胶质细胞组织起无瘢痕修复，轴突长距离再生并恢复功能；清除小胶质细胞则这一修复失效 [36]。在棘鼠完全脊髓横断模型中，糖基化网络的重接线使无瘢痕再生与运动功能恢复成为可能 [37]。再生性斑马鱼与瘢痕性小鼠的衰老细胞谱式不同，清除衰老细胞可改善脊髓功能恢复 [38]；小胶质细胞中 TDP-43 凝聚体与脂滴决定其反应性，干预后可减轻瘢痕性炎症并促再生（斑马鱼脑 stab wound 加人小胶质细胞）[39]；靶向细胞外基质硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPG）驱动的小胶质细胞—星形胶质细胞串扰，可把胶质瘢痕性修复转为无瘢痕修复并恢复运动 [40]。这五条证据把中枢瘢痕定义为”胶质细胞—基质串扰”的产物，而小胶质细胞是其中的组织者。

5 临床与转化证据：人类瘢痕疾病的真实世界证据

  无瘢痕领域的临床证据稀少，但已存在可直接读出转化含义的研究。在人类疾病中，胎儿期无瘢痕愈合程序的激活可致病：宫内胆管损伤后激活的胎儿伤口愈合程序可能是胆道闭锁的贡献因素，这是无瘢痕机制在人类疾病中的直接体现 [72]。特发性声门下气管狭窄（瘢痕性狭窄）的患者组织转录组揭示了其纤维化特征 [73]；人尿道瘢痕狭窄组织的蛋白质组刻画提供了人类纤维化瘢痕的转化标志物 [74]。最接近临床的转化证据来自机械转导抑制：在断层皮片移植术式 [42] 与 red Duroc 猪全层伤口 [43] 中，抑制 YAP 机械转导减少瘢痕、挛缩与色素改变并促成再生愈合。促消退介质在唇裂修复模型中的抗瘢痕效果 [70] 与脑源外泌体负载 GelMA 水凝胶使老龄皮肤实现无瘢痕愈合 [75] 是面向治疗的临床前代表；机器人原位生物打印含干细胞的 GelMA 水凝胶可诱导含毛囊的皮肤再生愈合 [76]，工程化皮肤替代物移植后实现含毛囊的再生型皮肤而非瘢痕性覆盖 [77]。这一节说明：从机制到临床的桥梁主要经由力学阻断、免疫消退与组织工程三条路径建立。

6 生物材料与无瘢痕治疗技术

  材料平台在近四年密集出现，共同特征是”重编程微环境”而非被动覆盖。相自适应水凝胶在感染创面实现超快速抗纤维化愈合 [78]；黏附性聚多巴胺—维生素 A 衍生物水凝胶重编程伤口微环境，实现无瘢痕愈合与毛囊再生 [79]；抗菌、抗氧化与促再生三功能的微针贴片用于无瘢痕创面管理，具备递送技术可行性 [80]；活体杂合电子皮肤主动监测并调控伤口微环境，实现主动式无瘢痕愈合 [81]。从”无瘢痕胚胎环境”提取治疗因子的路径出现更早：胚胎皮肤富集的分泌蛋白可诱导成体伤口新生毛囊 [82]。结合 3.2 的外泌体 [14] 与 5 的水凝胶 [75,76,77]，可以归纳为三类技术形态：因子递送（外泌体、分泌蛋白）、微环境重编程（相变与黏附水凝胶、电子皮肤）与结构重建（生物打印与皮肤替代物），其共同终点是抑制肌成纤维细胞并诱导附属器再生。

7 讨论：跨模型的共性规律

  对 82 篇原创研究的描述性综合可提炼六条相互印证的规律。第一，发育来源与位置身份决定瘢痕倾向：面部、头皮与躯干成纤维细胞的瘢痕潜能解剖学变异 [2]，早孕与晚孕胎儿成纤维细胞的通路差异 [4]，谱系来源特异的调控程序 [51]，位置身份基因 Engrailed-1 与循环 SDF1 [67,66]，以及深筋膜成纤维细胞构建的三层结构 [3]，共同把”来源与位置”作为第一变量。第二，力学张力是再生与纤维化的物理闸门：大动物必然瘢痕化、阻断力传感可走向再生 [41]，瞬时硬化与持续硬化的对比 [30]，力学对称性破缺决定毛囊新生区域 [47]，伤口尺度决定成纤维细胞空间组织 [52]，Piezo1 在皮肤与肺纤维化中的通用作用 [44,45]。第三，肌成纤维细胞的可逆性是核心细胞事件：棘鼠 Hippo-Yap 调控清除 [21]，ERK 活性强度开关 [22]，CD201 阳性筋膜前体的耗竭 [48,49]，fibromodulin 经 IL-1β 选择性清除 [57]。第四，免疫与微生物预置决定分叉：产前皮肤先天免疫参与形态发生 [1]，胎儿成纤维—髓系 Annexin1–FPR1 促愈合主导 [6]，口腔黏膜成纤维前体招募 TGFβ1 阳性巨噬细胞 [8]，驯鹿成纤维细胞炎症预置 [24]，细菌经 IL-1β 触发再生 [68,69]，促消退介质减少唇裂瘢痕 [70]。第五，基质与代谢重塑是再生的前提：MMP 家族 [29]、棘鼠止血与血液组成 [25]、糖基化重接线 [37]、斑马鱼韧带 ECM 重塑与去分化 [34]、小胶质细胞脂滴与凝聚体 [39]、CSPG 串扰 [40]。第六，附属器（毛囊）再生是无瘢痕的结构读出：Wnt [5]、Hedgehog [55]、β-catenin [56]、力学对称性 [47]、微生物与代谢 [68,69]、胚胎分泌蛋白 [82]、工程化皮肤与生物打印 [76,77]。

  需要强调三点张力：其一，无瘢痕能力在组织边界处失效，棘鼠脑中风后不再生组织 [26]，说明该能力是组织特异的；其二，无瘢痕程序的激活可致病，胎儿愈合程序与胆道闭锁的联系 [72] 提示”再生”与”疾病”共享同一程序；其三，尺度与体型构成物理约束，大型动物与大伤口的力学张力使瘢痕几乎不可避免 [41,52]，这正是转化研究必须针对大动物全层伤口 [43] 的原因。

8 局限与展望

  本综述的局限包括：时间窗口为 2016 年 1 月至 2026 年 11 月；检索覆盖英文 PubMed 索引，主题词的分组与”仅原创研究”限定依赖 PubMed 出版物类型标注，部分原创研究在 PubMed 中仅标注为 journal article，无 MeSH 的原创研究标签；全文受出版商权限限制，注释基于公开摘要；PMID 37726321 为 2023 年预印本的正式发表版本（pubtype 含 Update of bioRxiv），PMID 39926330 与 41221600 含电子出版/在线优先版本标注；”无瘢痕愈合”的定义在各研究间不统一，包括组织学瘢痕缺失、功能恢复、挛缩与色素改变、毛囊新生等不同终点，跨模型比较时需谨慎。

  未来方向：建立人源伤口空间组学的标准化终点与对照体系 [1,2,35]；把机械转导抑制推进到人体试验（现有最强的转化证据为猪模型与皮片移植术式）[41,42,43]；将 IL-1β 清除肌成纤维细胞 [57]、促消退介质 [70]、Piezo1 阻断 [44,45] 与位置身份靶向 [67] 组合为多靶点干预；在材料平台上把”主动监测”（电子皮肤）[81] 与”附属器再生终点”（毛囊新生）[55,56,76,77] 结为可测量的临床指标；利用子宫内膜与口腔黏膜类器官 [7,9,10] 建立人类无瘢痕的可重复评价体系。整体判断是：无瘢痕愈合已从”描述现象”进入”可干预分叉”的阶段，而临床落地的瓶颈是力学、免疫与位置身份三类靶点在人体中的安全性与终点验证。

参考文献

  以下 82 条参考文献的编号与已交付清单文件（无瘢痕愈合_近十年原创文献清单.md 与 .csv）中的连续编号一致；每条含第一作者、题目、期刊、出版年份、PMID 与 DOI，可据此直接定位文献页面。

  1. 1. Gopee NH. A prenatal skin atlas reveals immune regulation of human skin morphogenesis. Nature. 2024;635(8039):679-689. doi:10.1038/s41586-024-08002-x PMID: 39415002.
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上传日期：2026年11月9日

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